研究结核分枝杆菌中自噬的作用论文(2)

　　3. 3 IRG 参与自噬的抗菌作用在对IFN-γ 诱导自噬抗MTB 的精确机制研究中，发现IRG 参与其中。在小鼠研究中证实IFN-γ 的刺激使包含MTB的吞噬体能够募集免疫相关GTP 酶M1 ( immune-relatedGTPase M1，IRGM1)，Irgm1 是小鼠IRG 家族的一个成员。Irgm1 对吞噬体的作用机制仍然是模糊的，甚至Irgm1 对自噬的影响可能是双面的，一方面同IFN-γ 协同作用，以促进抗菌响应，另一方面Irgm1也负调节IFN-γ 介导的自噬，限制免疫细胞的自噬效应。人类基因组中有3 种IRG 旁系同源物，即IRGC、IRGQ和IRGM，但是只有IRGM 是有功能的。该IRGM 基因位于染色体5q33. 1，且有5 个外显子。第一外显子较长编码181 个氨基酸; 4 个较短的外显子从所述第一外显子向下游延伸超过50 000 bp 。多项分子流行病学研究表明IRGM基因的启动子区域的变化，显示出与MTB 感染的风险增加有关。结核病易感性同IRGM 多态性有关，并与多种参与调节自噬过程的其他基因关联。然而，包括宿主的种族、MTB 的种属和地理环境等多种因素均可影响MTB 敏感性。因此需要更多的研究( 包括体内模型) ，才能正确评估自噬相关基因多态性与结核病易感性之间的关系。

　　3. 4 自噬在抗原提程和T 细胞稳态中的作用T 细胞通过监测由抗原提呈细胞提呈的抗原肽来调节适应性免疫应答作用。主要组织相容复合体( major histocompatibilitycomplex，MHC) Ⅱ类分子提呈的抗原由CD4 + T 细胞识别。自噬能间接或直接增强MHCⅡ类分子对抗原的呈递作用，在巨噬细胞和树突状细胞中TLR7 和TLR9 等有效的上调由卡介苗抑制的MHCⅡ表达，自噬可以协同TLR 免疫效应增强抗原特异性CD4 + T 细胞的活化。此外，在感染了MTB 的小鼠巨噬细胞和CD11 + 树突状细胞表面，用雷帕霉素上调的自噬能够直接增加MTB 分泌抗原Ag85B 抗原递呈。自噬除了通过影响抗原呈递调控T 细胞应答外，能直接作用T 细胞，包括调节T 细胞内环境稳定、活化和死亡。在胸腺T 细胞中，从双阴性到单阳性细胞发展的各个阶段，均检测到自噬活性。自噬对胸腺祖细胞的生存是必要的，Atg5缺陷的人重组激活基因2( recombinant human activated gene 2，RAG2) 和beclin1 基因缺陷的RAG1 - / - 嵌合体存在大大降低了胸腺细胞的总数。外周T 细胞中也显示出自噬的本底水平，T 细胞受体( T cell receptor，TCR) 配体的激活可以上调这种水平。在激活的Jurkat T 细胞中，NF-κB 介导的beclin1基因表达上调，支持了TCR 配体激活的自噬可以增加beclin1的表达。磷脂酰肌醇3 激酶催化亚基3 型( phosphatidylinositol3-kinase，catalytic subunit type 3，Vps34 ) /beclin1 复合物在T 细胞调控自噬的作用是矛盾的结果。在一项研究中，Vps34 缺陷的T 细胞保有自噬活性，但表现出IL-7 受体的缺失，从而降低细胞的存活。然而在不同的基因敲除模型，显示Vps34 对激活T 细胞中的自噬是必须的。因此T 细胞中自噬的活化可能存在2 种途径即Vps34 /beclin1 依赖的经典途径和非依赖Vps34 /beclin1 途径。　　4 自噬相关的抗MTB 治疗及展望

　　自噬与MTB 感染有着复杂的相互作用，深入的体内外研究为将抗MTB 药物带来新的见解。自噬的治疗意义为临床研究提供新的策略: 完善抗结核化疗传统方案，老药新用，将免疫治疗与自噬相结合等。例如，常用的抗结核药物异烟肼和吡嗪酰胺能够促进自噬的激活。雷帕霉素( mTOR 抑制剂) 能够引起mTOR 信号介导的自噬，在巨噬细胞的研究中表明，高剂量雷帕霉素能够有效杀灭分枝杆菌，然而低剂量的mTOR 抑制剂效果不明显。他汀类药物是常用的降胆固醇药物，它们也可以影响免疫应答。他汀类药物治疗通过促进自噬和吞噬体成熟从而杀灭人类和小鼠巨噬细胞中的结核杆菌。雷帕霉素、他汀类药物或维生素D等药物可能会通过诱导自噬提高MTB 的治疗但长期或过量的自噬能增加细胞死亡，通过激活自噬来改善结核病治疗的最佳方式需要进一步研究。DNA 疫苗是很有前途的新一代疫苗，可以通过DNA 编码目的抗原引发特异性免疫应答。抗MTB Ag85B DNA 疫苗的研究中，与细胞自噬相结合的DNA疫苗疗法能显著增强Th1 型细胞因子( IFN-γ 和IL-2) 表达和CD4 + T 细胞免疫效应，利用自噬途径或许代表了抗MTB疫苗接种一个新兴的方向。研究MTB 免疫机制和ATG 蛋白质之间的相互作用一直是近年来研究的主要焦点，大量的研究将使人们更好地理解细菌逃逸自噬的机制，并将其用于治疗MTB 感染的未来药物设计中。